Possibili nuove terapie per il
glioblastoma
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 27 ottobre
2018.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il glioblastoma multiforme (GBM), neoplasia
cerebrale estremamente invasiva ad alto grado di malignità (IV grado), è attualmente
considerato la forma più comune ed aggressiva di cancro del cervello.
Ricordiamo,
una recente acquisizione della ricerca sulla biologia di questo tumore:
“Identificata la cellula di origine
del glioblastoma umano. Il glioblastoma è la più frequente
ed aggressiva neoplasia primitiva del cervello nell’uomo. A lungo si è cercato,
principalmente sulla base di due teorie oncogenetiche, di definirne l’origine
cellulare, ovvero di identificare l’elemento citologico che ospita le mutazioni
responsabili dello sviluppo del tessuto canceroso. Comprendere questo aspetto
della patogenesi è infatti fondamentale per concepire nuove e più efficaci
terapie. Da molti anni, più o meno da quando è stata scoperta la neurogenesi
nel cervello umano adulto, sono state indicate le cellule staminali neurali
della zona sub-ventricolare (SVZ, da subventricular zone)
quali possibili candidate, in quanto presentano attività proliferativa durante
tutta la vita e acquisiscono mutazioni somatiche. Tuttavia, fino allo studio di
Lee & Lee della Scuola di Scienze Mediche e Ingegneristiche di Kaist in Corea, comunicato il primo di questo mese di
ottobre, la cellula di origine del glioblastoma è rimasta controversa per
mancanza di dirette evidenze nel tumore umano. I due ricercatori coreani hanno
fornito le prime evidenze dirette che la prima cellula ospitante le mutazioni driver del glioblastoma è fra le
staminali neurali della SVZ umana. Uno studio precedente, condotto dagli stessi
autori con numerosi altri collaboratori, giungeva alle stesse conclusioni ed
era stato presentato lo scorso mese di agosto su Nature. [Lee J. H. & Lee J. H., BMB Rep.,
Oct.1, AOP - pii:4365, 2018]”[1].
Nonostante
qualche progresso nella diagnostica e nella terapia, la prognosi rimane
estremamente sfavorevole, con una sopravvivenza complessiva media di soli 11
mesi dalla diagnosi nella popolazione generale degli affetti da GBM, e una
sopravvivenza che va dai 14.6 ai 21 mesi nei partecipanti ai trial clinici con terapie standard per
il glioblastoma, inclusa la craniotomia maximum
safe, la radioterapia adiuvante e le
chemioterapie. Per questo, c’è urgente bisogno di giungere a nuove conoscenze,
magari attraverso nuovi approcci, al fine di migliorare radicalmente la terapia
e le prospettive di vita delle persone affette.
In una
revisione degli studi sul glioblastoma in pre-pubblicazione in questo mese di
ottobre, siamo stati colpiti da due lavori: 1) nel primo si descrive un nuovo
meccanismo molecolare responsabile della promozione dello sviluppo del glioma;
2) nel secondo si documenta la realizzazione e l’efficacia di un chip, che potrebbe consentire la
combinazione ottimale di chemioterapici personalizzati per il singolo caso di
glioblastoma.
Il primo
dei due studi, condotto da Liu e numerosi altri
membri di un team cinese con un
collega di Yale, ha studiato l’interazione di TROY con RKIP.
(Liu X., et al. TROY interacts with RKIP to promote glioma development. Oncogene -Epub ahead of print doi:
10.1038/s41388-018-0503-x, Oct. 18, 2018).
Gli autori dello studio fanno capo prevalentemente ai seguenti istituti: Institute of Neuroscience, Key Laboratory of
Molecular Neurobiology of Ministry of Education and the Collaborative
Innovation Center for Brain Science, Second Military Medical University,
Shanghai (Cina); Department of Neurosurgery, Shanghai
Jiao Tong University, School of Medicine, Shanghai (Cina);
Instrumental Analysis Center, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai (Cina); Department of Therapeutic Oncology, Yale University
School of Medicine, New Haven, CT (USA).
TROY è un
costituente del complesso del recettore Nogo e svolge un ruolo chiave nella
sopravvivenza dei neuroni, nella migrazione e nella differenziazione. Lo studio
di Liu e colleghi dimostra l’aumentata espressione di
TROY nei tessuti costituenti il glioma e nelle cellule neoplastiche. La
sperimentazione ha evidenziato che l’inibizione dell’espressione di TROY
determinava un rilevante e significativo rallentamento dello sviluppo del
tumore gliale, sia in vivo sia in vitro. Si è poi ipotizzato e confermato
che l’inibitore della Raf chinasi
(RKIP) interagisce con TROY. In particolare, l’interazione fisica TROY/RKIP è
stata comprovata mediante saggi di immunoprecipitazione (co-IP).
Liu e
colleghi hanno poi analizzato l’interazione fra le due molecole, ed hanno
trovato che l’esposizione al siero fetale bovino (FBS) accresceva
l’associazione TROY/RKIP. Successivamente, hanno rilevato che il knockdown di TROY conduceva alla
riduzione dell’espressione (downregulation) di NF-KB.
Infine,
perturbando l’interazione TROY/RKIP mediante l’impiego della proteina TAT-TROY
(234-371 aa) si otteneva la riduzione dello sviluppo del glioma in topi
sottoposti a xenotrapianto.
Tutto
quanto emerso da questo studio, indica l’interazione TROY/RKIP quale potenziale
bersaglio di una nuova terapia per il glioblastoma.
Per
mettere a punto nuovi e più efficaci trattamenti, può essere di grande utilità
la realizzazione di uno strumento per valutare la risposta farmacologica della
cellula tumorale prima della somministrazione della terapia. Il secondo dei due
studi qui recensiti, condotto da Akay e colleghi di
un team di Houston in Texas, affronta
questo problema sviluppando e migliorando un brain cancer chip con un meccanismo di
prevenzione della diffusione che blocca l’attraversamento del farmaco da un
canale all’altro.
(Akay M., et
al. Drug Screening of Human GBM Spheroids in Brain Cancer Chip. Science Report 8 (1): 15423. Epub ahead
of print doi: 10.1038/s41598-018-33641-2, Oct. 18, 2018).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Biomedical Engineering,
University of Houston, Texas (USA); Mischer
Neuroscience Associates and the Vivian L. Smith Department of Neurosurgery,
University of Texas Health Science Center in Houston, Texas (USA).
Akay e
colleghi hanno dimostrato che il chip
ha la capacità di coltivare sferoidi 3D di cellule GBM derivate da campioni di
tumore, ottenuti da tre diversi pazienti affetti da GBM. Sono stati impiegati
due farmaci attualmente adoperati in oncologia nel trattamento clinico di
queste neoplasie: la temozolomide
(TMZ) e il bevacizumab (Avastin,
BEV). Sono state applicate le due molecole e, per azione dei canali del brain cancer chip,
si è generata una gamma di concentrazioni relative. I risultati indicano con
evidenza la maggiore efficacia di TMZ impiegato in associazione con BEV,
rispetto al trattamento sperimentale col solo TMZ.
Se i
risultati di questo studio saranno confermati, il passo successivo potrà essere
la messa a punto di un chip –
considerati anche i bassi costi di produzione di quello sperimentato – in grado
di generare combinazioni ottimali di chemioterapici personalizzati per le
esigenze dei singoli casi di GBM.
La ricerca
sul glioblastoma continua e la nostra società scientifica continua a seguirla,
sperando di poter proporre presto aggiornamenti decisivi per un radicale
miglioramento della prognosi.
L’autrice
della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-27 ottobre
2018
_____________________________________________________________________________________________________________________
La Società Nazionale di Neuroscienze
BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è
registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in
data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione
scientifica e culturale non-profit.